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ADC的上市概況
ADC是由3種關鍵成分組成的復雜治療藥物，包含抗體、連接子和有效載荷（圖1）。優化這些組件中的每一個都可以生成改進的ADC。圖1 | 傳統ADC的結構和作用機制
目前，全球已有十幾款ADC獲批上市。其中，6種靶向血液系統惡性腫瘤中的6種不同抗原：CD33、CD30、CD22、CD79b、BCMA和CD19；7種靶向實體瘤中表達的5種不同抗原：HER2、nectin-4、TROP2，組織因子（TF）和葉酸受體α（FRα）。 實體瘤為ADC的發展提供了廣闊的機會，因為它們比血液系統惡性腫瘤更常見，在晚期或轉移性情況下治療選擇相對較少，而且目前幾乎沒有可以通過免疫療法治愈的。在這方面，2019年批準的用于治療局部晚期或轉移性尿路上皮惡性腫瘤的nectin-4靶向維恩妥尤單抗（Padcev），以及2020年批準用于治療三陰性乳腺癌癥的TROP2靶向戈沙妥珠單抗（拓達維）意義重大，因為它們為選擇有限的疾病提供了新選擇。圖2 | 獲批ADC的主要特征
此外，截至2022年12月，ADC候選藥物trastuzumab duocarmazine正在美國接受監管審查（PDUFA日期為2023年5月12日）。另外兩種ADC datopotamab deruxtecan和 tusamitamab ravtansine的上市申請可能于2023年提交。 有趣的是，獲批的ADC藥物都是基于半胱氨酸偶聯（DAR 4至8）或隨機賴氨酸偶聯（DAR 2/3至5）。盡管定點特異性偶聯在體外和體內都顯示出有希望的結果，但到目前為止其在臨床上還沒有成功。這些ADC中的許多在臨床試驗I至II期失敗，目前處于后期試驗的21種ADC中只有2種【ARX788 (Ambrx) 和 pivekimab sunirine/IMGN632 (ImmunoGen)】 是基于定點特異性偶聯方法。此外，大多數獲批的（11/13）以及當前后期臨床階段的（19/21）ADC具有可裂解連接子和非極性有效載荷，從而可產生旁觀者殺傷效應。解決ADC的局限性
與大多數藥物一樣，ADC的開發中斷通常是由于缺乏療效、安全性問題、商業考慮或這些因素的組合。自2000年以來，在進入臨床試驗并終止的97個ADC中：大多數（81個；84%）在I期或I/II期終止，只有12個和4個分別在II期和III期終止；且大多數（67%）含有微管蛋白結合有效載荷，24%含有DNA靶向制劑（包括兩種卡奇霉素有效載荷和21種PBD型衍生物），3%含有拓撲異構酶1抑制劑；許多（80%）靶向的是在獲批療法靶點中無代表性的腫瘤抗原，18種針對的是經驗證的靶點；此外，32種ADC因缺乏療效而中斷開發，32種存在安全問題中斷，29種因商業考慮中斷；它們中有幾款是為血液瘤開發的，大多數是為實體瘤開發的。 從這些被終止的項目中可以吸取什么教訓？在最大耐受劑量下抗腫瘤活性不足似乎是終止的主要原因。此外，不可接受的毒性仍然是開發新型ADC藥物的主要障礙。更好地預測預期的嚴重不良事件將是減少藥物開發過早終止的另一種方法。例如，靶向cadherin-6的ADC HTK288與意外的中樞神經系統毒性有關，而靶向酪氨酸激酶受體KIT的ADC LOP628與意外的嚴重超敏反應有關。正如順鉑和紫杉醇的開發在過去所證明的那樣，管理一種新化合物的毒性往往是一項長期的努力。 總的來說，選擇合適的靶抗原、活性連接子-有效載荷、合適的DAR值和合適的腫瘤適應癥的正確組合是困難的。隨著經驗證的靶抗原的數量迅速增長，以及有效載荷的多樣化，預計至少有一些抗原靶向的被終止的ADC需要進一步開發。 1、有效載荷多樣化在2019年德曲妥珠單抗獲批之前，上市ADC的有效載荷可分為兩大類：微管蛋白結合劑和DNA靶向劑。現在，許多其他藥物分子已被評估為潛在的有效載荷。 Auristatin衍生物干擾微管蛋白聚合動力學，通過破壞有絲分裂紡錘體的形成，導致有絲分裂阻滯，使細胞死亡，從而發揮強大的作用。含Auristatin的ADC是目前最大的ADC家族（圖3）。圖3 | ADC管線中有效載荷的多樣化
第二大代表性的有效載荷是DNA靶向劑，其化學修飾DNA從而阻止細胞復制。Calicheamicin是一種強大的DNA損傷劑，通過自由基機制導致雙鏈DNA（dsDNA）斷裂，也是兩種獲批ADC中所用的有效載荷。PBD二聚體是交聯dsDNA的烷基化劑，是已鑒定的最有效的細胞毒性劑之一。 直到最近，大多數正在開發的ADC都將強效細胞毒素作為“彈頭”。部分是由于觀察到高DAR值與不太有利的藥代動力學特性有關，因此偏向使用更有效的有效載荷，在DAR值為2至4時產生有效的ADC。而最近批準的DAR值約為8的T-DXd和戈沙妥珠單抗表明，在不影響溶解度、聚集傾向或藥代動力學特性的情況下，有可能將更大量的細胞毒性分子與抗體連接起來。這導致了范式的轉變，從而有可能研究具有不同作用機制的低效力化合物作為ADC的有效載荷。 鑒于并非所有類型腫瘤都對給定類型的有效載荷敏感，所以有效載荷多樣化對于擴大ADC適應癥至關重要。過去20年多年來，我們見證了ADC的成功發展，這些家族中有著強大的成員。關于有效載荷的研制，可以提出三點觀察意見：首先，并非所有經常使用的細胞毒性劑家族都已成功地用作ADC有效載荷。特別是，開發核苷類似物和抗代謝物作為有效載荷的嘗試失敗了。其次，目前還沒有批準的ADC含有具有與傳統化療截然不同的細胞毒性機制的有效載荷。最后，在臨床試驗中評估的大量具有原始作用機制的新型藥物中，包括激酶抑制劑和靶向腫瘤細胞內各種過程的分子，大量藥物由于安全性差而失敗。然而，其中一些藥物可能是ADC有效載荷的潛在候選者。Heidelberg Pharma 已經將這種類型的開發的一個例子帶到了臨床上，即使用α-鵝膏蕈堿衍生物作為新的ADC有效載荷。 鑒于ADC的復雜性，有效載荷多樣化可能被視為一項冒險的努力。如果有效載荷與經驗證的靶點（如HER2）的抗體結合，結果可能非常有希望，就像德曲妥珠單抗的情況一樣。然而，很難估計有多少第二代或更晚一代ADC將成功開發用于給定靶點。相反，探索與未經驗證的靶點相關的新型有效載荷會增加失敗的風險，并使其根本原因的評估變得復雜。 2、重視毒性根據通常與所考慮的有效載荷類型相關的副作用，與ADC給藥相關的毒性可分為“預期”和“意外”。 預期毒性：例如MMAE誘導周圍神經病變，這是微管蛋白結合劑的典型副作用。髓細胞毒性是大多數細胞毒性化療藥物的常見并發癥，尤其是DNA靶向藥物。 意外毒性：例如盡管基于MMAE的ADC通常與眼部毒性無關，但MMAF在獲批ADC（如belantamab mafodotin）使用時與角膜毒性有關，高達72%的患者表現出上皮變化。此外，隨著ADC越來越多地被納入聯合方案，可能會觀察到其他意想不到的毒性。在霍奇金淋巴瘤患者中，維布妥昔單抗（BV）與含有博來霉素的標準護理方案結合使用導致44%的患者出現嚴重的肺部毒性，而在沒有博來霉素組中則沒有。這些不同毒性的潛在機制尚不完全清楚，可能涉及Fc介導的ADC內化，正常組織內有效載荷的釋放，靶抗原的off-tumour表達，通過胞飲作用或類似細胞過程非特異性攝取ADC，系統或特定正常組織環境中有效載荷的酶促釋放，或在有效載荷介導的組織損傷的情況下Fc介導的炎癥作用等。 由于ADC將越來越多地用作一線藥物或輔助治療，其長期安全性和副作用的可逆性將變得越來越重要。一個重要的問題是某些有效載荷，特別是DNA靶向劑可能產生的誘變效應。周圍神經病變在某些患者中可能是不可逆轉的，這強調了對有風險的患者進行適應性給藥和密切隨訪的必要性。另一個關鍵問題是，根據年齡、性別、既往治療的類型和數量、合并癥或遺傳特征等變量，確定某些患者是否需要特定的給藥安排。 3、克服耐藥性考慮到ADC細胞毒性作用成功所需的一系列步驟，ADC耐藥性的潛在機制可能很復雜。在抗原結合和/或抗體/抗原內化減少；有效載荷的細胞內濃度降低；有效載荷靶點的改變；凋亡機制的改變等情況下可以觀察到ADC的耐藥性。 幾種治療干預措施可以提高ADC在臨床前模型中的療效。一種可能性是加強ADC的內化，其機制仍不完全清楚。與脂筏相關的caveolin-1的過表達增加了T-DM1的內化。而在已建立耐藥性的情況下，可以使用第二種類型的有效載荷。 抗原表達異質性是基于抗體的治療失敗的經典機制。臨床前模型已經證實，抗體在腫瘤中的分布取決于靶抗原的表達。現在由大多數ADC（如T-DXd）提供的旁觀者效應，包括在腫瘤微環境中釋放未結合的有效載荷及其被鄰近腫瘤細胞獨立于其抗原譜的潛在攝取，是對抗腫瘤內抗原異質性的有力手段，因為有效載荷能夠到達具有低靶抗原水平的腫瘤細胞。 此外，預計患者ADC的給藥方式也會對耐藥性的發生產生強烈影響。在早期試驗中，ADC主要作為單藥給藥，這種情況會促進選擇耐藥腫瘤群體。目前臨床上正在探索包括傳統細胞毒性化療和其他靶向藥物在內的許多聯合方案。治療排序也可能是一個重要的參數。 4、組合療法維布妥昔單抗（BV）已與80多種不同類型的方案聯合使用，包括細胞毒性化療和免疫檢查點抑制劑。BV與免疫檢查點抑制劑的組合是非常有前景的。在證實了單劑帕博利珠單抗對復發性霍奇金淋巴瘤患者的療效及其在該適應癥中與BV相比的優越活性后，一些研究探索了BV與抗PD1/PDL1或抗CTLA4藥物的組合。在復發/難治性霍奇金淋巴瘤患者中，BV與納武利尤單抗聯合治療可誘導82%的ORR，包括61%的CR。 T-DM1也已在聯合方案中進行了探索。在T-DM1中加入卡培他濱并不能提高ORR，但會引發更多的不良事件。T-DM1也與帕妥珠單抗聯合使用，結果形成對比。在 MARIANNE研究中，接受T-DM1聯合帕妥珠單抗治療晚期乳腺癌癥的患者總生存期相似，但生活質量優于接受曲妥珠單抗和紫杉醇的患者。 T-DM1還與免疫檢查點抑制劑聯合使用。 T-DM1與這些藥物的組合得到了臨床和臨床前數據的支持。 總的來說，這些研究表明，無論是在患者結果還是安全性方面，精心選擇的ADC與其他藥物的組合都可能優于基于非偶聯抗體的療法。安全性是組合設計中的一個關鍵問題，尤其是對于虛弱或有并發癥的患者。重疊或意外毒性需要仔細監測，并根據每個患者的情況進行調整。未來的研究將需要確定哪些患者亞群從這些組合中受益最大。ADC未來如何發展
ADC已在癌癥藥典中建立了穩固的地位。clinicaltrials.gov中列出了1500多項ADC的臨床研究，越來越多的藥物進入臨床試驗（圖4）。可以預期，授予ADC的上市批準將大幅多樣化，以及其在各種疾病中的適應癥也將多樣化。圖4 | 2012年至2022年間進入臨床試驗的新ADC數量。在過去幾年中，進入臨床評估的新ADC數量迅速增加。自2021年以來，含有拓撲異構酶1抑制劑的ADC比例有所增加。未公開的有效載荷比例越來越高（2022年為48%）。
目前批準的ADC中，幾乎有一半用于血液系統惡性腫瘤。在實體瘤中開發ADC的困難可能是由于特定的特征，包括擴散差、對細胞毒性藥物固有的耐藥性和有絲分裂分數降低。由于使用較小的形式或使用probody的優先腫瘤內激活，更好的腫瘤滲透性可能會增強實體瘤適應癥中的ADC活性。一些有前景的靶點目前正在臨床上被評估用于實體瘤（如ROR1、HER3、CEACAM5、MET 和NaPi2b），大量腫瘤相關抗原目前被評估為ADC介導的藥物遞送的潛在靶點。 ADC的預期發展將包括新的靶抗原、具有新作用機制的有效載荷、可以提供更好治療指標的新連接子技術以及新的抗體和載體形式。 1、引發免疫原性細胞死亡越來越多的研究涉及ADC的免疫刺激特性。除了免疫激活劑本身的結合，如在 免疫激活性抗體偶聯藥物(iADC)中，ADC還可以誘導免疫原性細胞死亡（immunogenic cell death, ICD），從而促進抗腫瘤免疫反應。ICD的誘導可能是ADC與免疫檢查點抑制劑結合有效的原因，特別是在霍奇金淋巴瘤等免疫浸潤豐富的疾病中。Belantamab mafodotin在體內誘導ICD，并在免疫活性小鼠模型中誘導樹突狀細胞活化。基于抗HER2蒽環類藥物的ADC也誘導ICD和免疫原性記憶。ADC有效載荷誘導ICD的能力可能不同，額外的研究將有助于確定其作為免疫激活劑的潛力。 2、靶向細胞外抗原抗癌ADC的最初模式是基于細胞毒性有效載荷的細胞內釋放，這取決于內化。旁觀者效應以及有效載荷在腫瘤內擴散的能力取決于有效載荷的物理化學性質和效力。這一規則的一個例外是用靶向腫瘤微環境細胞外成分的非內化抗體進行研究。例如，靶向tenascin C剪接結構域的PNU偶聯抗體在臨床前模型中誘導完全緩解；由腫瘤細胞優先分泌的半乳糖凝集素3結合蛋白（LGALS3BP）已被探索為細胞外ADC靶標；其他ADC潛在細胞外靶標可通過高通量計算方法鑒定。 雖然這些制劑的作用機制是高度原創的，但這些新制劑面臨著特定的障礙，包括靶抗原在正常組織與腫瘤組織中的相對表達、有效載荷在環境中的充分釋放以及有效載荷在腫瘤細胞中的有效滲透。然而，明確地將ADC導向細胞外靶點的方法建立在這樣一個概念之上，即，可擴散的旁觀者有效載荷的細胞外釋放可能是許多ADC靶向實體瘤的機制中未被充分重視的組成部分。 3、消除免疫抑制腫瘤環境靶向腫瘤細胞本身和細胞外抗原的第三種替代方案是耗竭影響治療的細胞群體。Saha等人的研究表明，抗CD45 ADC可以在接受同種異體造血干細胞移植的小鼠中成功進行骨髓細胞清除（myeloablation），表明有潛力讓患者避免全身輻照或暴露于強效烷基化劑。最近報道，在I/II期研究中，清髓性CD117鵝膏蕈堿ADC耐受性良好。隨著我們對免疫抑制細胞在腫瘤微環境中作用的了解增加，ADC可能會被開發來耗竭特定細胞群體，如調節性T細胞（Treg）、2型巨噬細胞或髓系衍生的抑制性細胞。 4、超越標準的ADC格式雖然ADC的開發在很大程度上依賴于標準的單特異性抗體進行靶向，但業界正在探索probody偶聯藥物（PDC）和biparatopic或雙特異性ADC等替代品，目的是增強腫瘤特異性并降低對健康組織的毒性。PDC是掩蔽的、蛋白水解可裂解的前藥，旨在通過利用腫瘤微環境中腫瘤蛋白酶活性的失調在腫瘤內提供治療效果。probody掩蔽肽可防止與健康組織中的靶點結合。 雙特異性抗體技術的快速發展為ADC中使用的抗體形式提供了更多的選擇。結合雙特異性抗體上的有效載荷以產生具有改進的特異性和/或內化性的雙特異性ADC是一個新的研究領域，有望克服現有的局限性，如ADC的內吞作用、毒性和耐藥性。9種雙特異性ADC已進入臨床試驗I期，一種已中止（MEDI4276）。其中，4種是針對同一靶點上的兩個不同表位的biparatopic，而5種是針對兩種不同的腫瘤相關抗原。展望
ADC對臨床腫瘤學產生了顯著的影響。幾種ADC的銷售額快速增長，其中3款產品在2022年的銷售額超過10億歐元（BV、T-DM1和T-DXd），證實了ADC在臨床上的廣泛應用。 驅動ADC發展的一個主要特性是，相比于非偶聯的（即傳統的）細胞毒性藥物，ADC的治療指數顯著提高。不過，這一假設近期在MTD值和擴大治療窗方面都受到了質疑。因此，ADC將在多大程度上取代傳統的細胞毒性化療，還有待探討。 ADC目前的局限性包括其成本較高和不經胃腸道給藥。此外，ADC不太可能通過皮下給藥，而越來越多的裸抗體通過皮下給藥制劑上市。不過，ADC在抗癌藥物中建立了穩健的地位，即使這些藥物的開發比裸抗體更復雜，預計在未來幾年，批準的ADC數量將大幅增加，以滿足日益增長的常見病和罕見病未滿足的醫療需求。注：正文圖片來源Nature Reviews Drug Discovery
參考資料：Dumontet, C., Reichert, J.M., Senter, P.D.et al.Antibody–drug conjugates come of age in oncology.Nat Rev Drug Discov(2023).
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